惊!HPV感染可影响男性精子质量——HPV感染影响男性生殖功能之谜

编辑:薄荷绿℡ 2019-08-05 11:21:41

同一高危型人乳头瘤状病毒(HPV)持续感染是女性宫颈癌发生的明确诱因,HPV筛查和及时清除可成功挽救女性生命。同时尖锐湿疣、口咽癌、肛门癌等疾病的发生也与HPV感染密切相关。更有意思的是HPV感染可影响精子生理参数和男性生殖健康,同时受染精子类似DNA载体可将HPV DNA传播给囊胚细胞,进而对胚胎发育造成影响。
精子活力受损及生理参数异常

研究显示HPV感染可在一定程度上降低精子活力。Lee等人[1]发表在Gynecologic Oncology上的报道显示,在分别接触HPV-16,-18,-6b/11,-31,-33的E6/E7片段24h后,精子的活力均减弱至50%左右(对照组为74.0%),其中感染HPV16型的精子活力损失大半,仅为38.4%。精细胞的前进运动力也均降至一半左右。在暴露于高危的16型及所有低危型中后,头侧摆幅度均减小(见表1)。Foresta等人[2]发表在Fertility and Infertility上的报道也得出了相似结论,在HPV阴性组和阳性组中,精子活力a+b分别为53.7%和37.7%,受染组有70%(7/10)的精子活力受损,而在阴性组中这一比例为30%(27/90)。此外,也有研究显示HPV感染可影响精液的pH值[3]。

表1 暴露于HPV E6-E7 DNA 片段24h后的精子活力参数

HPV感染引发不育

Foresta等[4]的另一篇报道显示,PCR扩增结果中,10.2%(11/108)的不育男性中有HPV感染,而在可育男性中,这一比例仅为2.2%(2/90);FISH分析显示,受感染的不育男性中,72.9%的荧光出现在精子中,而对照组的荧光仅出现在脱落细胞中,即尚未对精子造成影响。具体数据见表2。在精子受感染的31位男性中,21人(63.6%)患弱精症,而对于阴性组,弱精症患病率为21%(4/19)。Lai等人[5]此前的研究显示,对于检出精子HPV-18和-16阳性的男性,弱精症患病率分别为83%和73%,少精症患病率分别为33%和18%,可见HPV感染与弱精症具有较强的相关性。

表2 不同组别样本的HPV感染率及FISH实验中精子或脱落细胞阳性率

受染精子作为载体传播HPV DNA

1996年Lai等人[5]首先提出,精子可作为载体传播外源性的基因片段。他们用受HPV-18感染的精子渗透正常鼠卵母细胞后,PCR结果显示,卵母细胞的DNA提取物呈HPV-18阳性。Foresta等[6]的研究对这一观点给予了证据支持。他们将E6/E7基因片段与绿色荧光蛋白(GFP)基因相连,构建了重组质粒,并随后进行精子孵育、卵母细胞渗透操作。经受染精子渗透的卵母细胞在荧光显微镜下呈现绿色荧光(图1c),说明E6/E7基因的成功表达。而相应的对照组无绿色荧光(图1b),即无E6/E7基因表达。PCR和RT-PCR实验均得出了一致性结果(如图1a,1d所示)。随后的HEPT实验中,DAPI染色结果显示仓鼠卵母细胞可被受染精子渗透,但可渗透的精子数量减少(图2a,2c);免疫荧光实验显示,受染组的卵母细胞中HPV L1抗体试验为阳性,即说明衣壳蛋白L1可被受染精子携带进入卵母细胞中(图2d)。
此外,Cabrera等[7]的研究更进一步发现,被HPV16、18感染的精子可将病毒的DNA传播至内细胞团和滋养层细胞中,这无疑对后续胎儿的生长发育造成严重威胁。

图1 卵母细胞被受染精子穿透后表达HPV E6/E7 DNA:a,单个卵母细胞中的E6基因表达b,GFP-E6的表达情况(对照组,无表达)c,GFP-E6的表达(受染精子,有绿色荧光)d,单个卵母细胞中的E6基因RT-PCR

总结:HPV与女性宫颈癌的发病受到了越来越广泛的关注。然而相比而言,HPV感染对男性的影响却被忽略。文献数据显示,HPV感染可导致精子生理参数异常,并与男性的弱精、不育等相关。更严重的是,精子可作为DNA载体,携带HPV(尤其是hr-HPV)的DNA进入卵母细胞,并在内细胞团及滋养层中表达,从而对胎儿的健康发育造成严重威胁。男性的HPV感染亟需引起更广泛的关注!
参考文献
[1] Lee C A, Huang C T, King A, et al. Differential effects of human papillomavirus DNA types on p53 tumor-suppressor gene apoptosis in sperm[J]. Gynecologic Oncology, 2002, 85(3):511-516.

[2] Foresta C, Garolla A, Zuccarello D, et al. Human papillomavirus found in sperm head of young adult males affects the progressive motility.[J]. Fertility Sterility, 2010, 93(3):802-806.

[3] Rintala M A, Grénman S E, Pöllänen P P, et al. Detection of high-risk HPV DNA in semen and its association with the quality of semen[J]. International Journal of Std Aids, 2004, 15(11):740.

[4] Foresta C, Pizzol D, Moretti A, et al. Clinical and prognostic significance of human papillomavirus DNA in the sperm or exfoliated cells of infertile patients and subjects with risk factors[J]. Fertility Sterility, 2010, 94(5):1723.

[5] Lai Y M, Lee J F, Huang H Y, et al. The effect of human papillomavirus infection on sperm cell motility ☆[J]. Fertility Sterility, 1997, 67(6):1152.

[6] Foresta C, Patassini C, Bertoldo A, et al. Mechanism of Human Papillomavirus Binding to Human Spermatozoa and Fertilizing Ability of Infected Spermatozoa[J]. Plos One, 2011, 6(3):e15036.

[7] Cabrera M, Chan P J, Kalugdan T H, et al. Transfection of the inner cell mass and lack of a unique DNA sequence affecting the uptake of exogenous DNA by sperm as shown by dideoxy sequencing analogues[J]. Journal of Assisted Reproduction Genetics, 1997, 14(2):120-124.

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