两个卵子也能繁殖后代:雄性已多余?

编辑:薄荷绿℡ 2019-08-02 12:28:36
- 令人着迷的单倍体细胞系 -

单倍体细胞系研究一直让各国科学家着迷。这是因为通过单倍体细胞克隆的个体是研究者研究生命奥秘的理想模型,研究者可针对单倍体细胞进行基因编辑。由此产生的表型直接体现在幼鼠身上,极大地提高了基因编辑的效率。

李劲松对这一领域的兴趣并非一时兴起,当年还在洛克菲勒大学做博后的他,面临着抉择:回国后是继续他博后进行的嗅觉神经方面研究,还是从事他从本科到博士一直进行的干细胞研究。经历一番挣扎后,李劲松继续他所热爱的胚胎发育与细胞重编程研究。

对于很多低等生物来说,如酵母、蕨类植物等,它们可以以单倍体的形式存活。但对于高等生物来说,单倍体只存在其成熟后形成的配子中,如精子和卵子。从严格意义上来讲,卵子也是双倍体,因为它只有在受精之后,才会将第二极体排出形成单倍体。单倍体细胞只有一套染色体,降低了基因组的复杂程度,在遗传分析、基因功能与性状研究中具有重要的应用价值,因而单倍体细胞是生命科学研究的窗口以及重要工具。然而如何获得高等动物的单倍体细胞系研究,一直困扰着这一领域的各国科学家。

2012年,李劲松和徐国良合作通过将精子注入去核的卵母细胞中建立小鼠的类精子单倍体细胞系,成功与小鼠的卵细胞结合,产生具有稳定遗传性状的幼鼠。这项具有突破性的研究发表在Cell杂志上。

“2012年发表这项研究时,Cell杂志的编辑也认为,建立一个可培养的类精子单倍体细胞系,从概念到技术都很新颖。”李劲松表示。

事实上,无论是人类还是小鼠,从精原干细胞到最后在附睾加工成成熟的精子这一过程非常复杂,精子一旦成熟,结构功能特化,而且不会再分化,如果在体外能建立一个类精子单倍体细胞系,并且能代替精子与卵子结合形成受精卵,意义会很大。

同年,中科院动物研究所研究员周琪、赵小阳也利用小鼠的精子与去核的卵细胞结合形成孤雄单倍体细胞,再与卵细胞进行结合,产生出健康的小鼠。该研究发表在Nature杂志上。

尽管半克隆小鼠的研究结果令人振奋,但是如何将这项技术从概念向工具转化仍有阻力。研究者发现半克隆小鼠出生效率很低,仅为4.5%,且将近一半的幼鼠出现发育不良的现象。

2013年一整年,李劲松实验室一直在寻找解决这个问题的关键。最终他们发现,雄性印记基因H19在半克隆小鼠中高表达,是导致小鼠出生率低、发育迟缓的关键因素。当研究者修复基因H19的表达后,发现半克隆小鼠的出生率显著提高,但是发育失败率仍然很高。后来发现另一雄性印记基因Gtl2同样过表达,于是研究者再将这个基因的表达进行修复,结果小鼠的出生率达到了20%。这一结果显示,两个雄性印记基因的过表达,导致小鼠发育率低以及发育异常。

至于半克隆小鼠为何全都是雌鼠,李劲松表示,精子分为两种,或携带X染色体,或携带Y染色体,它们进入卵子后分别产生雌性和雄性个体。但是,所有的单倍体干细胞,不管是精子来源,还是卵子来源,全部都是携带X染色体的,所以利用单倍体干细胞产生的半克隆小鼠均是雌性。

李劲松进一步解释,X染色体上有上千个基因,对细胞的生存有着至关重要的作用,细胞如果没有X染色体是不能存活的,因此不可能从Y染色体的精子中产生单倍体细胞系,后代自然不会出现半克隆的雄性个体。目前的研究发现,这些半克隆小鼠能够健康长大成年并具有生育能力,至于这些小鼠未来是否存在其它方面的健康隐患,目前还不得而知。

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